Construido entre 1486 y 1491, aún se desconoce quién fue el arquitecto que alzó el plano del Palacio de Santa Cruz. Actualmente es la sede del rectorado de la Universidad de Valladolid, y Bien de Interés Cultural desde 1955. Labrado en piedra caliza y con planta cuadrada, su claustro de tres alturas enmarca un patio central. En la primera planta se encuentra su valiosa biblioteca histórica, donde se pueden ver manuscritos del siglo X hasta el siglo XIX, además una sección de incunables, impresos y legajos. También se pueden visitar sus tres salas de exposiciones, pertenecientes a la Fundación Jiménez-Arellano Alonso, dedicada a la promoción del arte, sobre todo africano y contemporáneo.
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